urn:nir:tar.lazio;sezione.3Q:sentenza:00000-0000220IN20151242920220330181307378.xml20151242920220330181307378.docm201512429\201512429.xmlU:\DocumentiGA\Magistrati\887 Riccardo Savoia\Sentenza00:00:00Francesca Ferrazzoli30/03/2022 18:27:1011/04/2022NNFalsoIl Tribunale Amministrativo Regionale per il Lazio(Sezione Terza Stralcio)ha pronunciato la presenteSENTENZARiccardo Savoia, PresidenteVincenzo Blanda, ConsigliereFrancesca Ferrazzoli, Referendario, Estensore per l'annullamentodelle determinazioni dirigenziali prot. 1363 e 1364 del 14/07/2015 con cui viene rifiutata l'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale generico a base di budesonide nella confezione “200 mcg/erogazione sospensione pressurizzata per inalazione” 1 flacone. sul ricorso numero di registro generale 12429 del 2015, proposto da Soc Genetic Spa, in persona del legale rappresentante pro tempore, rappresentato e difeso dall'avvocato Claudio Marrapese, con domicilio eletto presso il suo studio in Roma, via della Balduina, 114; Aifa-Agenzia Italiana del Farmaco, in persona del legale rappresentante pro tempore, rappresentato e difeso dall'Avvocatura Generale dello Stato, domiciliataria ex lege in Roma, via dei Portoghesi, 12; Visti il ricorso e i relativi allegati;Visto l'atto di costituzione in giudizio di Aifa-Agenzia Italiana del Farmaco;Visti tutti gli atti della causa;Relatore nell'udienza smaltimento del giorno 25 marzo 2022 la dott.ssa Francesca Ferrazzoli e uditi per le parti i difensori come specificato nel verbale;Ritenuto e considerato in fatto e diritto quanto segue. FATTO e DIRITTO1. I fatti oggetto della odierna controversia sono i seguenti.La Genetic spa ha presentato all’AlFA, nell’ambito di una procedura multipla, fondata cioè sullo stesso dossier registrativo, due istanze uguali per ottenere, con riferimento a ciascuna domanda, un’autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale, generico a base di budesonide, indicato per il trattamento dell’asma bronchiale, nella confezione “200 mcg/erogazione sospensione pressurizzata per inalazione/ 1 flacone”.Per la parte a supporto della sperimentazione l'azienda ha allegato due studi: uno “in vitro”, basato su test di laboratorio, e l’altro “in vivo”, basato su esami clinici su pazienti.Riferisce l’esponente che: “Quanto allo studio in vitro l'AIFA lo ha esaminato con esito favorevole nel senso che la CTS nella seduta del 16/17/18 febbraio 2015 ha approvato la relazione dell'ufficio secondo cui “la ditta ha condotto tutti i test comparativi vitro previsti dalla linea guida CPMP/EWP/4151/00 Rev 1 per dimostrare che il medicinale in domanda è equivalente al Prodotto di riferimento e le specifiche proposte sono allineate a quanto indicato dalla linea guida EMEA/ CHMP/QWP/49313/ 2005”.Quanto allo studio in vivo, la CTS avrebbe espresso le seguenti contestazioni: gli studi di equivalenza sui prodotti glucocortisteroidi devono essere condotti con il metodo in doppio cieco ed eventuali scelte differenti debbono essere adeguatamente giustificate; l’indicazione pediatrica non è approvabile in assenza di studi clinici condotti specificatamente su tale popolazione; per quanto concerne lo studio di convalida del metodo analitico, il periodo di stabilità studiato per il budesonide in plasma a -20° C sino a 837 giorni non copre interamente l’intervallo di tempo che, invece, avrebbe dovuto raggiungere la quota di 1122 giorni; la parte bioanalitica dello studio clinico condotto presso il centro IPAS è stata ritenuta non conforme alle norme di GCP e GLP applicabili.Acquisite le controdeduzioni della Genetic, Aifa ha concluso il procedimento con le determinazioni di diniego - di identico contenuto - del 14 luglio 2015, prot. n. 1363 e n. 1364, sulla base dei pareri negativi espressi dalla Commissione.Con il ricorso in esame, l’esponente ha chiesto l’annullamento dei predetti provvedimenti, nonché dei pareri CTS resi all’esito delle sedute del 16-18 febbraio e del 18-20 maggio 2015.A sostegno della propria domanda ha formulato un unico motivo di diritto, censurando in particolare l’eccesso di potere per disparità di trattamento, il difetto/insufficienza di motivazione e di istruttoria, l’illogicità, la violazione della linea guida CPMP/EWP4151/00 Rev. 1, la violazione dei principi di efficienza e buon andamento di cui all’art. 97 Cost.In estrema sintesi, ha affermato che l’Agenzia non avrebbe tenuto nella giusta considerazione l’autonomia dei due studi “in vitro” e “in vivo”, in forza della quale i risultati ottenuti dallo studio “in vitro” avrebbero dovuto essere ritenuti di per se stessi sufficienti a dimostrare l’equivalenza, con la conseguenza che “l’ulteriore studio in vivo - che l’azienda ad abundantiam aveva prodotto per quanto concerne la non inferiorità terapeutica - si appalesava un lavoro sperimentale in più che, in ragione di tale eccedenza, poteva ritenersi sostanzialmente ininfluente sul piano probatorio…”.Inoltre, in relazione alla contestazione di Aifa sugli studi di equivalenza sui prodotti glucocortisteroidi, ha assunto che: “se è vero che occorre fare degli studi clinici in cieco tale obbligo però è riferito solo agli studi clinici per deposizione polmonare, farmacocinetica o imaging e non già anche per gli studi clinici di non inferiorità terapeutica quale metodo appropriato e scelto dalla Genetic per la sperimentazione del prodotto in domanda”. Con riferimento alla contestazione relativa all’indicazione pediatrica, ha sostenuto che il rilievo sarebbe superabile attraverso la riduzione dell’indicazione terapeutica cui il rilievo stesso si riferisce, accettando la limitazione dell’uso del prodotto “budesonide 200 mcg/200 dosi” solo per gli adulti, escludendo i bambini. Infine ha affermato che la parte bioanalitica dello studio supportava esclusivamente la valutazione di sicurezza del medicinale (obiettivo secondario) ed era da considerarsi solo a supporto delle evidenze emerse dall’analisi dell’obiettivo primario di efficacia valutato con le misure spirometriche. Si è costituita l’Aifa deducendo in via preliminare l’inammissibilità del ricorso “nella misura in cui le censure cui esso è affidato hanno ad oggetto valutazioni tecnico-discrezionali di AIFA, ampiamente motivate e, come tali, certamente esenti da macroscopici vizi di travisamento dei fatti e/o illogicità ed abnormità”.Nel merito ha contestato tutto quanto ex adverso dedotto perché infondato in fatto ed in diritto.All’udienza pubblica del 25 marzo 2022, la causa è stata infine introitata per la decisione.2. Il ricorso è infondato e deve essere respinto per le ragioni che si vengono ad illustrare.3. Ai fini di una corretta comprensione della fattispecie in esame, occorre innanzitutto evidenziare che la linea guida applicabile al caso de quo, è la CPMP/EWP/4151/00 Rev.1 “Guideline on the requirements for clinical documentation for orally inhaled products (OIP)”, la quale prevede che, per richieste di AIC di medicinali generici (“abridged applications” – domande abbreviate), deve essere dimostrata l’equivalenza terapeutica tra il medicinale in domanda in confronto con il medicinale di riferimento. La stessa linea guida afferma, inoltre, che sono ritenuti accettabili anche solo studi in vitro, nel caso in cui vengano soddisfatti tutti i requisiti previsti al paragrafo 5.2 (caratteristiche farmaceutiche e tecnologiche sovrapponibili tra medicinale in domanda e medicinale di riferimento).Ancora, deve essere rilevato che le valutazioni effettuate in materia da Aifa sono caratterizzate da discrezionalità tecnica e che perseguono la tutela dell’interesse alla salute pubblica, costituzionalmente protetto. Invero, secondo orientamento giurisprudenziale costante, le valutazioni affidate dalla legge all’A.I.FA. sono espressione di un potere che presenta significativi profili di discrezionalità tecnica che, come tale, consente il sindacato giurisdizionale negli stretti limiti della configurabilità di profili di manifesta illogicità o di palese erroneità, tali da evidenziare l'inattendibilità della valutazione tecnico-discrezionale compiuta (ex multis, C. di St. n. n. 5503/2015).4. Orbene, nella fattispecie in esame, i provvedimenti oggetto di gravame non appaiono inficiati da macroscopici vizi di travisamento dei fatti e/o illogicità ed abnormità. Le criticità sono ben motivate e non ci sono elementi di irragionevolezza.Invero l’istanza presentata da Genetic conteneva sia studi “in vitro” che studi “in vivo” (studio clinico “in vivo” di non inferiorità).Conseguentemente, la CTS ha valutato tutta la documentazione presentata, e non avrebbe potuto fare diversamente, anche in considerazione del fatto che l’Agenzia del Farmaco è preposta alla tutela dell’interesse pubblico alla salute, costituzionalmente garantito.All’esito dell’esame dell’intero dossier, nonché delle ispezioni condotte in data 18 novembre 2014 presso i centri clinici e in data 19 gennaio 2015 presso il centro analitico, ha ritenuto sussistenti le criticità di cui sopra ed ha adottato i pareri negativi sulla base dei quali Aifa ha emesso i due dinieghi.Segnatamente, nei provvedimenti de quibus l’Agenzia ha evidenziato di aver ritenuto non accettabile la conduzione dello studio in aperto, poiché, “essendo l’obiettivo primario dello studio basato su misure spirometriche, queste ultime sono facilmente soggette ad errore, in quanto la conoscenza del trattamento somministrato da parte del paziente può influenzare la sua intensità di espirazione e può influenzare la conseguente valutazione da parte dello sperimentatore”. Ha ritenuto, inoltre, non accettabili le giustificazioni dell’azienda sul punto, in quanto non ravvedeva la difficoltà, da quest’ultima asserita, di mascherare i medicinali in studio, soprattutto perché questi differiscono solo per il colore del flacone erogatore e non per la sua forma. Relativamente all’utilizzazione pediatrica dei medicinali inalatori contenenti budesonide, la linea guida CPMP/EWP/4151/00 Rev.1, al paragrafo 4.1.3, indica la necessità di individuare un adeguato distanziatore e specifica, al paragrafo 9, che poiché il distanziatore può avere influenza sull’efficacia e sulla sicurezza del medicinale, è necessario condurre adeguati studi “in vitro” e/o studi clinici “in vivo” utilizzando il distanziatore scelto.Nello studio condotto dalla Genetic detto distanziatore non è stato previsto.Ancora, Aifa ha accertato, per quanto concerne lo studio di convalida del metodo analitico, che il periodo di stabilità studiato per il budesonide in plasma a -20° C sino a 837 giorni non copriva interamente l’intervallo di tempo che, invece, avrebbe dovuto raggiungere la quota di 1122 giorni; inoltre la parte bioanalitica dello studio clinico condotto presso il centro IPAS, non è conforme alle norme di GCP e GLP applicabili.Ha rilevato che la linea guida CPMP/EWP/4151/00 Rev.1 stabilisce che l’equivalenza deve essere dimostrata oltre che in termini di efficacia, anche in termini di sicurezza, come specificato al paragrafo 6.2.3.2: in particolare, deve essere dimostrata non solo tramite il monitoraggio degli eventi avversi conseguenti alla somministrazione del medicinale, ma anche indirettamente, tramite misure comparative di farmacocinetica, ossia sulla base di un confronto tra le concentrazioni di budesonide raggiunte nel plasma dopo inalazione del medicinale in domanda e dopo inalazione del medicinale di riferimento.Nel caso di specie, la parte bioanalitica dello studio clinico realizzato dalla società ricorrente è carente di dati essenziali (studi di stabilità a lungo termine della budesonide in plasma) e non è conforme alle GCP e alle GLP applicabili.Pertanto, ritiene il Collegio che i provvedimenti impugnati sono esenti dai vizi di macroscopica illogicità o travisamento dei fatti o difetto di istruttoria che, soli, giustificherebbero il loro annullamento.5. Per tali assorbenti ragioni, il ricorso deve essere respinto.6. Tenuto conto della complessità delle questioni esaminate, le spese di lite possono essere compensate. P.Q.M.Il Tribunale Amministrativo Regionale per il Lazio (Sezione Terza Stralcio), definitivamente pronunciando sul ricorso, come in epigrafe proposto, lo respinge.Spese compensate.Ordina che la presente sentenza sia eseguita dall'autorità amministrativa.Così deciso in Roma nella camera di consiglio del giorno 25 marzo 2022 con l'intervento dei magistrati: IL PRESIDENTEL'ESTENSOREIL SEGRETARIOFrancesca Ferrazzoli